Таблетки аллопуринол: от чего?

Содержание

• 1 Действующее вещество
• 2 Механизм действия
• 3 Лекарственная форма
• 4 Биотрансформация
• 5 Фармакокинетика
• 6 Показания к применению
  • 6.1 Идиопатическая подагра
  • 6.2 Опухолевые процессы
  • 6.3 Наследственные ферментопатии
• 7 Нежелательные явления
• 8 Противопоказания к применению
• 9 Осторожность при использовании

Без участия нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) жизнь невозможна. Эти сложнейшие молекулы состоят из азотистых оснований, половина из которых приходится на производные пурина (пуриновые основания).

Отработав свое, эти вещества, через ряд последовательных этапов распадаются до плохо растворимой мочевой кислоты. Нарушение их обмена и выделения приводят к повышению уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемии). Вернуть пуриновый обмен к нормальным показателям помогает препарат аллопуринол.

Действующее вещество

Для обозначения действующего вещества придумано много синонимов. Одна из формулировок, которой пользуются химики, как обычно, выглядит так: 4–Гидроксипиразоло[3,4-d] пиримидин.

Визуально, химически чистое вещество – порошок белого или с кремовым оттенком цвета. В спирте и воде растворяется плохо.

Механизм действия

В организме всех млекопитающих (у человека, в том числе), пуриновые основания трансформируются в конечный продукт, мочевую кислоту, плохо растворимую в жидких средах организма. За процесс трансформации отвечает фермент – ксантиноксидаза. Цепочка превращений выглядит примерно таким образом:

1. Нуклеиновая кислота (ДНК, РНК).
2. Олигонуклеотиды (фрагменты нуклеиновых кислот).
3. Азотистые основания (составные элементы олигонуклеотидов).
4. Пурины.
5. Гипоксантин.
6. Ксантин.
7. Мочевая кислота.

Ксантиноксидаза принимает непосредственное участие в превращении гипоксантина в ксантин, а того – в мочевую кислоту. По своим химическим свойствам, аллопуринол подобен гипоксантину. Благодаря этому, он «забирает» на себя основную массу ксантиноксидазы, которой уже недостаточно для активного синтеза мочевой кислоты.

Считается, что именно так реализуется один из наиболее востребованных лечебных эффектов – понижение уровня мочевой кислоты в кровеносном русле. Взамен отмечается повышение содержания гипоксантина и ксантина, которые на порядок лучше растворяются и успешно выводятся почками.

Правда, этот эффект недолговечен: фермент, ингибированный аллопуринолом, реактивируется в среднем через 300 минут.

Лекарственная форма

Она одна – таблетки, содержащие либо 100, либо 300 мг активного вещества. Создать лекарство в растворимой форме для инъекций мешает то, что аллопуринол плохо растворяется в воде, а водорастворимые соединения не обладают необходимыми терапевтическими эффектами.

Однако это ничего не значит: все, что попадает в организм через желудочно-кишечный тракт (перорально), сразу попадает в печень. А именно в этом органе и работает мишень – ксантиноксидаза.

Биотрансформация

Показатель всасываемости препарата в ЖКТ составляет примерно 90%, что является очень хорошим показателем. Дальше, в клетках печени, аллопуринол превращается в свои метаболиты:

• Аллоксантин или оксипуринол.
• Аллопуринол-рибозид.
• Оксипуринол-7рибозид.

Наиболее активный метаболит – аллоксантин – обладает немного меньшей активностью относительно ксантиноксидазы.

Процесс трансформации аллопуринола в оксипуринол занимает примерно 1,5–2 часа. Поэтому можно смело утверждать, что именно оксипуринол обеспечивает ожидаемые терапевтические эффекты.

Фармакокинетика

Если в чистом виде аллопуринол определяется в крови спустя 30–60 мнут после перорального приема, то через 6 часов удается обнаружить лишь его следы. Оксипуринол выходит на максимальные концентрации через 3-5 часов, его уровень в крови снижается значительно медленнее.

Выводятся оба вещества из организма такими путями:

1. С мочой. Как и все, растворенные в крови вещества, почечный путь выделения является приоритетным.
2. С фекалиями. Этим путем покидает организм не всосавшаяся часть и небольшое количество, которое попадает из печеночных клеток в желчь.
3. С потом выходят минимальные количества аллопуринола и оксипуринола. Этот путь выведения практической ценности не имеет.

Более длительный период выведения оксипуринола объясняется тем, что это вещество активно реабсорбируется в почечных канальцах и возвращается в кровеносное русло.

Показания к применению

На первый взгляд, повод к назначению аллопуринола очевиден – подагра. Действительно, эта болезнь сопровождается повышением уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемией). В таком случае возможны 4 аномальных механизма со стороны ксантиноксидазы:

1. Усиление активности фермента.
2. Потеря ксантиноксидазой чувствительности к системам контроля и торможения активности.
3. Повышение сродства фермента к структурному аналогу, отвечающему не за распад пуринов, а за синтез новых нуклеотидов.
4. Утрата чувствительности фермента к продуктам его работы, повышение уровня которых должно само по себе притормаживать его активность.

Подменяя собой ксантин, аллопуринол и его метаболиты позволяют снизить «работоспособность» ксантиноксидазы и количества вырабатываемой мочевой кислоты.

Однако действительный перечень заболеваний и состояний, при которых гиперурикемия может потребовать коррекции одной подагрой не ограничивается. Примерный список показаний включает в себя:

• Склонность к образованию уратных камней и их отложение в почках и нижних отделах мочевыделительной системы (мочеточниках, мочевом пузыре).
• Массивное выделение и скопление кристаллов мочевой кислоты в органах системы мочеотделения. Острая мочекислая нефропатия – серьезное расстройство, способное приводить к задержке мочи и почечной недостаточности.
• Опухоли, обладающие высокой активностью и чувствительностью к терапии.
• Аномалии ферментных систем (синдром Леша-Найхана, гликогенозы и др.).
• Вариант уролитиаза, когда камни образуются за счет недостаточности еще одного фермента – аденин-фосфорибозилтрансферазы.

Идиопатическая подагра

Самая частая патология, при которой требуется прием аллопуринола. Важно помнить, что в острой фазе, на фоне активной суставной атаки, применять гипоурикемические средства не стоит: в этот момент большое количество мочевой кислоты уходит в суставы и ее содержание в крови превышено ненамного.

В фазе затухания приступа необходимо исследовать уровень мочевой кислоты в крови и моче. Если коррекцией диеты не удается снизить суточное выделение мочевой кислоты в моче ниже 1100 мг, а в крови тоже наблюдаются высокие показатели мочевой кислоты, то стоит начать принимать аллопуринол.

Другие показания при подагре:

1. Частые (ежеквартальные) атаки или переход подагрического артрита в хроническую фазу.
2. Появление тофусов (узелков с кристаллами мочевой кислоты) в мягких тканях и хрящах.
3. Протекание подагры с сопутствующей хронической почечной недостаточностью.

В инструкции по применению не всегда указывается, что до появления первых двух симптомов, необходимости принимать аллопуринол нет. Поэтому лечение всегда следует согласовывать со своим лечащим врачом.

Терапия должна начинаться с малых доз и под регулярным контролем уровня мочевой кислоты в крови.

Стартовать рекомендуется с 50 мг/сутки, но у взрослых с большими цифрами гиперурикемии можно применять сразу 100 мг один раз в день после еды.

Для чего – чтобы снизить вероятность диспептических расстройств, которые могут появляться, если начать принимать таблетки аллопуринол. Впоследствии расстройства обычно проходят.

При подагре требуется длительный прием. В зависимости от тяжести подагры и гиперурикемии рекомендации по дозировке такие:

1. Легкая степень болезни – 100–200 мг в сутки.
2. Течение средней тяжести – 300–600 мг.
3. Тяжелая форма подагры с высокими показателями мочевой кислоты в крови и выделяемой моче – 700–900 мг на ежедневный прием.

Для профилактики подагрических приступов, обычно достаточно 50–100 мг ежесуточно. Если пересчитать на килограмм массы тела, то дозировка составит от 2 до 10 мг/кг/сутки.

Критерием правильно подобранной дозы является снижение уровня гиперурикемии на 10% в месяц.

Дополнительно снизить дозировку препарата можно, соблюдая диету и отказавшись от приема алкоголя.

Опухолевые процессы

Часто сопровождаются повышением пуринового обмена активные опухоли (кроветворной системы) и их лечение. При гемобластозах очень высока активность синтеза новых клеток и распада незрелых. Плюс, эти процессы достаточно хорошо чувствительны к химио- и рентгенотерапии.

На фоне лечения часто развивается состояние, которое называется синдром лизиса опухоли (СЛО). О его развитии говорят, если показатели гиперурикемии превышают 476 мкмоль/л или превышают 25% от исходного уровня мочевой кислоты.

Опасность развития такого осложнения высока при:

• Остром лимфобластном лейкозе.
• Остром миелобластном лейкозе.
• Хроническом миелолейкозе.
• Лимфоме Ходжкина.
• Множественной миеломе.

Профилактический прием аллопуринола позволяет свести к минимуму риск СЛО и предотвратить развитие острой мочекислой нефропатии.

Применяемая доза определяется врачом. Стандартная дозировка отталкивается от площади массы тела. Суточная доза колеблется от 200 до 600 (очень редко – 800 мг). Ее делят на три равных приема в течение дня, каждые 8 часов. Требует особого контроля выделительная функция почек: при почечной недостаточности дозировку снижают на 50% и более.

Начинать прием следует за 1–2 дня до старта любой противоопухолевой терапии и продолжать в течение 3–7 дней. Критерием для отмены служат нормальные показатели мочевой кислоты в крови.

Наследственные ферментопатии

Сюда относится синдром Леша-Найхана и другие аномалии ферментных систем, участвующих в пуриновом обмене. При таких заболеваниях требуется долгое лечение, основой которого становится аллопуринол. Доза подбирается индивидуально.

Если удается ограничиться профилактической дозировкой в 50 мг в сутки, то следует делить пополам таблетку 100 мг, разламывая по поперечной насечке.

Нежелательные явления

Этим термином сейчас предпочитают называть побочные реакции. Как и для других лекарств, этот раздел инструкции по использованию аллопуринола достаточно большой:

Частота	Характеристика
Очень редко (меньше 1 случая на 10 тыс. пациентов)	Фурункулы. Снижение количества клеток крови. Судороги. Крайне тяжелая аллергия (анафилаксия). Ангиобластная лимфаденопатия (имеет полностью обратимый характер и проходит после прекращения приема аллопуринола). Повышение уровня глюкозы и липидов в крови. Депрессия. Кома, параличи, сонливость, нарушения вкуса и равновесия. Стенокардия (ишемия миокарда), замедления ЧСС (брадикардия). Повышение артериального давления. Рвот, боли в животе. Обесцвечивание волос и их выпадение. Сыпь на коже. Гормональные расстройства: гинекомастия, импотенция Боль в мышцах (миалгия). Появление крови в моче.
Редкие (от ≥1/10 000 до <1/1000)	Тяжелые аллергические реакции: эпидермальный дермолиз, лихорадка, лимфаденопатия, васкулиты, артралгии. Гепатит. Выраженный кожный зуд.
Нечастые (от ≥1/1000 до <1/100)	Общие реакции гиперчувствительности. Рвота, тошнота и диарея (устраняются приемом препарата после еды). Превышение уровней печеночных ферментов в крови без внешних проявлений.

Как видно из таблицы, такие категории частоты побочных реакций, как очень частые (≥1/10) и частые (от ≥1/100 до <1/10) вообще не обнаружены.

В данных исследований подчеркивается, что нежелательные явления на фоне приема аллопуринола обладают малой доказательной базой. Даже если их удавалось связать с лечением аллопуринолом, подавляющее большинство реакций относилось к категории легких отклонений.

Выраженность и частота побочных явлений усугубляются сопутствующей аномалией со стороны почек и/или печени.

Чаще всего приходится встречаться с кожными реакциями.

Противопоказания к применению

Аллопуринол относится к малотоксичным препаратам с большим терапевтическим диапазоном (разбросом дозировок от лечебных до токсических). Поэтому отказываться от его приема приходится не так уж и часто:

• Индивидуальная непереносимость. Организм может не воспринимать либо сам препарат, либо один из добавочных компонентов. Во втором случае есть смысл поискать лекарство другого производителя.
• Хроническая и острая печеночная недостаточность. Снижение активности ферментных систем печени может приводить к накоплению аллопуринола в организме.
• Первичный гемохроматоз. При этой генетической аномалии во внутренних органах (печень, почки…) скапливается железо, нарушая их функцию.
• Гиперурикемия без внешних проявлений.
• Острая стадия подагрического артрита.
• Детский возраст до 3-х лет. Это противопоказание достаточно условно и обусловлено необходимостью приема препарата в таблетированной форме.
• Наследственные ферментопатии, вызывающие нарушения углеводного обмена (в состав входит лактозы моногидрат).

Собственно, этим перечнем список противопоказаний и ограничивается.

Осторожность при использовании

Начинать нужно с малых доз у пациентов с патологией почек. Долгий период выведения оксипуринола может привести к накоплению вещества у людей с почечной недостаточностью. Рекомендуется еженедельный биохимический контроль до получения стабильных, терапевтически эффективных результатов.

У беременных женщин использование препарата допускается, если риск приема ниже, чем опасность для здоровья беременной и развивающегося плода. Хотя с начала использования препарата, в XX веке, не отмечалось тератогенное или какое-либо другое влияние препарата на младенцев.

При профилактике СЛО, требуется контроль уровня ксантина в крови. При его повышении сразу отменять препарат не следует: нужно увеличить поступление жидкости в организм (гидратацию).

Выше было сказано, что коррекции дозы требуют люди, страдающие заболеваниями печени и почек. Для них есть смысл контролировать содержание оксипуринола в крови, а не его предшественника – аллопуринола.

Передозировка препарата возможна, но встречается нечасто. Сопровождается:

• Тошнотой.
• Рвотой.
• Диареей.
• Головокружением.

Эти симптомы вызваны глубоким угнетением ксантиноксидазы. Требуется кратковременная отмена препарата (через 5-6 часов фермент восстановит свою активность) и гидратация организма. Если имеются клинические показания, может назначаться гемодиализ.

Хотя препарат активно используется с 1965 года, его эффекты продолжают удивлять. Так, недавно появились наблюдения, согласно которым аллопуринол способен улучшать оксигенацию тканей в состоянии ишемии, обладает вазопротекторным действием (защищает внутреннюю оболочку сосудов от разных повреждений).

Очень важно помнить, что любые лекарства являются активными химическими веществами, и они могут оказывать друг на друга непредсказуемое влияние. Если требуется лечение аллопуринолом, врачу следует знать о том, какие еще препараты принимает пациент.